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《科学》子刊：我死两次科学家首次发现中性粒细胞胞外诱捕网真相为灭外敌它竟连续自杀两次太悲壮了丨科学大发现2023-12-30 19:14·奇点网*仅供医学专业人士阅读参考中性粒细胞是最积极、最强力的免疫细胞之一在发生感染之后它是第一批从血液中赶到发病组织的免疫细胞在对抗病原物的过程中中性粒细胞也非常凶狠可以吞噬病原物可以释放活性氧毒杀病原物甚至还会通过自身的死亡来阻止病原物中性粒细胞会通过自杀对抗病原物这一现象是科学家在2004年首次发现的[1]简单来说在面对病原微生物的时候活化的中性粒细胞会将核DNA释放到细胞外通过中性粒细胞胞外诱捕网（NET）捕获并中和病原物[2]中性粒细胞胞外诱捕网示意图[2]既然DNA都释放出去了中性粒细胞肯定就死了科学家把中性粒细胞的这种程序性死亡方式叫做NETosis[2]一直以来科学家都认为NETosis和细胞凋亡是两个独立的死亡过程然而由加州大学圣地亚哥分校Ben A. Croker和奥古斯塔大学Yangfang "Peipei" Zhu等领衔的研究团队近日在著名期刊《科学·进展》上发表了一篇重要研究论文[3]挑战了我们对细胞死亡的认知他们的研究表明中性粒细胞的凋亡和NETosis不是毫无关系而是两个连续发生的死亡过程简单来说中性粒细胞的凋亡会进一步引发NETosis据了解这也是科学家首次发现凋亡与NETosis之间存在关联值得注意的是在结合之前的研究成果之后研究人员发现在中性粒细胞中多种死亡途径（焦亡、坏死）都汇聚于NETosis由于中性粒细胞的NET与肿瘤和一些自身免疫疾病有关这一发现可能带来新的治疗思路论文首页截图细胞凋亡大家一定都不陌生了它是一种重要的程序性死亡方式对于维持机体的稳定非常重要NETosis从发现至今也有近20年的历史了科学家已经知道了它的发生过程简单来说在中性粒细胞中打孔蛋白GSDMD（参与细胞焦亡）和MLKL（参与细胞坏死）会在中性粒细胞膜上打孔导致钙离子流入细胞内；随后肽酰基精氨酸脱亚氨酶4（PAD4）就会被激活而激活的PAD4会将组蛋白瓜氨酸化；这种变化会导致DNA从组蛋白上解旋随后DNA被挤到细胞外形成NET捕获病原物[4]中性粒细胞的两次死亡为了探索细胞凋亡与NETosis之间的关系Croker团队首先用多种诱导凋亡物质刺激中性粒细胞结果他们发现组蛋白普遍被瓜氨酸化这表明细胞凋亡与NETosis之间可能存在联系在敲除中性粒细胞的PAD4之后组蛋白的瓜氨酸化现象就消失了以上研究说明凋亡确实与NETosis密切相关他们还通过染色的方法从中性粒细胞的形态学变化上证实了上述发现至于背后的分子机制Croker团队发现凋亡的蛋白酶Caspases可裂解并激活打孔分子GSDME这导致钙离子流入细胞内诱发了NETosis如果敲除编码GSDME的基因中性粒细胞虽然还可以启动细胞凋亡但发生NETosis的能力大幅减弱Ben A. Croker（右一）和Yangfang "Peipei" Zhu（右三）总的来说Croker团队的研究表明中性粒细胞的凋亡和NETosis不是两个独立的过程中性粒细胞在启动凋亡信号之后就会逐渐凋亡；如果凋亡的中性粒细胞没有被及时清除掉就会启动第二次死亡程序NETosis由于细胞凋亡是一种常见的程序性死亡途径且很多类型的细胞中都还有PAD酶因此这一发现对其他细胞死亡的研究也具有启发意义此外科学家已经发现NETosis与一些自身免疫疾病和肿瘤有关因此进一步探索背后的机制或有助于开发出新疗法参考文献：[1].Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004;303(5663):1532-1535. doi:10.1126/science.1092385[2].Thiam HR, Wong SL, Wagner DD, Waterman CM. Cellular Mechanisms of NETosis. Annu Rev Cell Dev Biol. 2020;36:191-218. doi:10.1146/annurev-cellbio-020520-111016[3].Zhu YP, Speir M, Tan Z, et al. NET formation is a default epigenetic program controlled by PAD4 in apoptotic neutrophils. Sci Adv. 2023;9(51):eadj1397. doi:10.1126/sciadv.adj1397[4].Souza FW, Miao EA. Neutrophils only die twice. Sci Adv. 2023;9(51):eadm8715. doi:10.1126/sciadv.adm8715本文作者丨BioTalker